A série fala de Sookie Stackhouse, uma garçonete que pode ler os pensamentos das pessoas, ou seja tem o dom da telepatia. Mas sua vida vira de ponta-cabeça quanto ela conhece o vampiro Bill, que aparece no seu trabalho, o Bar Marlotte.Isso graças à invenção de um cientista japonês de um sangue sintético, chamado ‘True Blood’ (que dá nome à série), os vampiros progridem de monstros lendários a cidadãos amigáveis da noite para o dia.
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